中山眼科中心刘奕志教授领衔的国际化团队，经过18年研究，取得重大突破：利用内源性干细胞原位再生出透明晶状体，首次实现人体有生理功能的实体组织器官再生。
该研究为临床治疗先天性白内障提供了全新策略，开辟了组织再生及干细胞临床应用的新方向。
原创论文在年3月9日发表于Nature杂志。
“有人说，我们的发现就像科幻一样。有时候，科幻真的能成为现实，在新方向打开一扇门。”
——刘奕志教授
中山眼医院院长、中山大学眼科学国家重点实验室主任
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壁虎的尾巴断了可以再长出新的尾巴，而人的实体组织器官缺失后无法再生，只能用异体组织器官或就像假肢一样的人工器官替代。异体器官存在免疫排斥，人工器官则缺乏生物活性。治疗白内障的人工晶体是目前应用最多的人工组织器官，但存在着生理调节功能缺失等不足，且大小固定，未能模拟自然的生长状态，处在发育期的婴幼儿并不宜用。
如今，干细胞技术的发展为组织器官功能再生带来了希望。然而，现行的干细胞技术多采用外源性干细胞，迄今未能成功。中山眼科中心刘奕志教授团队突破性地利用自体内源性干细胞实现晶状体原位再生，用于治疗婴幼儿先天性白内障。再生医学成果澳大利亚眼研究中心角膜研究负责人MarkDaniell赞叹该项研究“如此惊人，几乎像是科幻小说。”
《自然》(Nature)杂志上的论文
晶状体原位再生美妙科幻成现实
五大优势！巧用内源性干细胞
内源性干细胞原位再生治疗有五大优势：无伦理争议；无免疫排斥；具组织特异性；原位有序排列；易与原组织整合及功能连接。刘奕志教授团队解释道：“内源性干细胞是人体自己固有的，无需依靠外源性。晶状体本身是活体组织，里面含有活性干细胞，在适宜的微环境下可以实现人类组织器官再生的生理功能。与外源性干细胞相比，又避免了异体干细胞的免疫排斥风险。”
刘奕志教授团队发现，晶状体存在内源性上皮干细胞，且Pax6和Bmi1是维持其自我更新和分化能力的关键因子。针对目前常规白内障手术囊袋破口大，损伤内源性上皮干细胞，无法再生晶状体的情况，他们创建了一种全新的超微创白内障术式，将病变组织清除，并保护了利于干细胞生长的基底膜和再生微环境，在新西兰兔和食蟹猴中首次成功原位长出透明晶状体。在临床试验中，12名2岁以内的先天性白内障患儿接受了这种新术式，6个月后，患儿手术眼中均可再生出透明且具备视功能的晶状体，同时与对照组相比，后发障发生率降低20倍以上。刘奕志教授说到，此项技术为真正意义的超微创。传统手术虽然眼球外表的角膜切口为3.2mm,但眼内的晶状体撕囊口为6mm；而新术式的眼内晶状体撕囊口也仅为1-1.5mm，从而在体表体内均实现微创，保存再生环境，避免损伤具有再生功能的干细胞。目前，中山大学中山眼科中心通过新疗法完成治疗的先天性白内障患儿恢复良好，术后炎症及并发症少。“年龄越小的白内障患儿做这种手术效果越好，通常术后6个月就可长出有视功能的晶状体。这种手术可明显提高患儿的视力，更好地帮助他们度过视力发育关键期。”
全新超微创白内障术式
刘奕志教授团队的研究不但为先天性白内障治疗提供了全新的策略，更开辟了组织再生及干细胞临床应用的新方向。刘奕志教授说：“首先，开辟一个新的研究领域，具有革命性意义。第二个重大意义在于成功将干细胞再生功能应用到人体治疗。”他强调，该项研究不仅在先天性白内障领域作出贡献，实际上，它更是近年来再生医学的最重要突破，对整个医学具有示范性和引领性。再生医学的最重要突破刘奕志教授指出，如果婴幼儿晶体本身就发育不完全，存在炎症、囊袋受损或本身不具有健康的内源性干细胞等问题，就不适合采用这种疗法。此外，由于老年人白内障晶状体核比较硬，目前无法通过小撕囊口除去病变晶状体，且细胞再生速度相对缓慢，同样还不适用该手术，目前仍需以人工晶体疗法为主。不过，匹兹堡大学医学院细胞生物学家JamesFunderburgh对这项技术充满信心：“即便只适用于孩子，它也是美妙的。”
研究团队未来的工作重心将落在如何增强干细胞的有效性、持续性及活性方面，努力增强干细胞的再生能力。超微创手术对技术要求非常高，既要切口小，又要切干净。“这项技术需要不断地培训与练习。我们18年的研究历程，经历了几个阶段，虽然漫长，但可以在临床和实验研究中相互促进，不断在实践探索中完善技术。”刘奕志教授十分期待他们的研究成果能逐步得到同行的实践与推广，日后可以实现更大范围的临床应用。
国际化合作求双赢建立全球最大先天性白内障循证医学数据库
强强联合优势互补
人类晶状体原位再生治疗先天性白内障的研究，是由中山大学中山眼科中心刘奕志教授领衔的国际化多个团队的合作成果。此前与加州大学圣地亚哥分校医学院的张康教授团队已有多次合作，分别在阐明青光眼发病机理、揭示角膜上皮细胞命运决定因子、证明羊毛甾醇在白内障形成中的关键调控作用等研究中获得了重大发现。
“晶状体原位再生的研究由中山眼科中心主导，早在多年前我们就提出了此研究理念。在四个论文第一作者中，有三位是中山眼科中心的固定研究人员。”不过，在刘奕志教授看来，重大成果是全链条合作的产物，每一方都有优势和强项。中山大学中山眼科中心的强项是病例多、手术技术好，更有雄厚的基础研究作为支撑。加州大学在遗传研究上有优势，哈佛大学的长项是特异性标记物鉴定。在此基础上，实现强强联合、优势互补。他笑着说：“合作可以共赢，我和张康教授合作了3年，每年都能在Nature发表论文，这就是很好的结果。”
精准医疗收集先天性白内障循证医学数据
老年白内障的治疗技术现今已趋向成熟，而作为罕见病，先天性白内障面临着病例资源分散，既往的单个研究项目病例数量少等研究困难，难以规范和系统地研究其发病机制和探寻有效的治疗手段。
从年起，刘奕志教授团队通过集中收集先天性白内障诊疗信息和生物样品组织数据，建立了全球最大的先天性白内障循证医学数据库，这项成果在年9月以通讯文章发表于Science杂志。通过建立数据库和诊疗研究平台，可以将零散的疾病临床信息和生物数据集成，推动先天性白内障全球数据整合共享平台的建设，更为实施精准医疗提供借鉴。
刘奕志教授说：“很多先天性白内障多数是基因问题，但表现与形态各异，治疗个体差异大。我们希望把所有先天性白内障的数据集中到一起，实现全世界范围内的资源共享。”研究团队成员林浩添副教授表示，实际上早在“精准医学”概念被正式提出的多年前，刘奕志老师就以精准医疗理念为目标，带领团队建立先天性白内障研究队列和数据库，而且他们一直都在努力践行这项原则。
八零后青年英才荟萃实践中历练水平
“我们几个共同第一作者都是八零后。”刘奕志教授团队成员以青年骨干为主，如林浩添副教授、欧阳宏教授等，都是在团队努力培养下快速成长的青年英才。林浩添副教授表示，自己非常荣幸可以参与到晶状体原位再生这项研究中，同时能够担任其中一位共同第一作者。“我们这项研究同时需要基础、临床、转化应用领域的知识背景与技术，因此必须具备各方面的人才，实现彼此优势互补。在年龄层次上，我们也具有很好的年龄梯队，团队成员很多是年青人，我们几个共同第一作者都是80后，但我们团队又有刘奕志教授和张康教授等权威的学术领袖和老师。”“人才培养很重要，要让学生在实践历练中成长。”作为研究团队的核心人物，刘奕志教授在眼科临床科研第一线已奋斗近30年。刘奕志教授十分重视人才培养，他认为，大学人才培养的关键在于打造高水平研究团队。只要研究团队基础知识扎实、临床技术过硬，学生身处向上奋进的氛围，自然就能在实践历练中不断提高水平。他自豪地说：“我的目标，就是希望能够培养一批人人都能在Nature、Science上发表论文的年轻人，让团队掌握自己的核心技术，变得更强。”
“老师拼搏，学生们没理由偷懒。”
“年轻人最需要的是好老师与好团队，好老师是年轻人快速成长的关键。”林浩添副教授深有感受地说，言谈中可见对刘奕志老师的感激之情。从年始，他一直跟在刘奕志教授身边学习与实践，“刘老师手把手教我做科研，我真的很幸运”。
林浩添副教授感慨道：“有些人可能觉得我们团队出成绩很快，以为成果来得很容易，但他们不知道研究团队背后付出投入了多少劳动。拼搏不懈，长期积累，厚积薄发，才是研究团队能出成绩的最主要原因。”在研究过程中，刘奕志教授时常在会议室与学生们讨论至凌晨两三点，第二天早上七点钟仍是第一个到门诊。林浩添副教授说：“有时早上我们到门诊部时，刘老师已经看完十几二十个病人了，让我们做学生的很汗颜。”早上看完门诊后，刘奕志教授中午的休息时间都在做手术，下午处理行政和研究工作，晚上与节假日的时间，要与研究团队和学生们开会讨论科研思路。“老师的时间基本上每一分每一秒都抓得很紧，他这么拼搏，我们当然没理由偷懒。”
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“带着科研思维去临床发现问题，才能做出创新性工作，提高临床水平。”
眼科同行都公认刘奕志教授为“白内障第一把刀”，在林浩添副教授看来，刘奕志教授总是带着科学思维服务临床，认真对待每一台手术，这才是刘奕志教授更重要的品质，只有他们这些在他身边的学生才会有机会学习到。“手术做到一定数量，一般人感觉像是重复机械劳动，但刘老师却会想为什么要这样做，并且仔细地观察每一个细节。”
刘奕志教授的思辨思维，给予了学生们很大启发，他的言传身教，影响了团队中的每一位成员。“老师的思想很有高度，思维也很活跃，有时我们不能跟上他的想法，他便不厌其烦地重复，直到我们完全明白。”想要创新，首先要学会提出问题，再想办法解决问题。带着科研思维去观察日常重复性事件，医生是思考者与实践者，并不是单纯的手术匠。刘奕志教授经常对研究团队说：“我们要将研究与中国临床特点结合起来，带着科研的思维去发现问题，争取做出更多创新性工作来。”
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采写：杨喆子刘铸慧
编辑：余艳
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